Dziedziczne uwarunkowane zachorowania na raka jelita grubego

Najczęściej rozpoznawane zespoły dziedzicznie uwarunkowanej predyspozycji do zachorowania na raka jelita grubego to >>>

  • zespół Lyncha,
  • zespół gruczolakowatej polipowatości rodzinnej,
  • zespół polipowatości związanej z genem MYH,
  • zespół Peutza-Jeghersa,
  • zespół polipów młodzieńczych.

 

Zespół Lyncha (wrodzony niepolipowaty rak jelita grubego, HNPCC)

HNPCC jest najczęstszą wrodzoną postacią raka jelita grubego, stanowi 2-5% zachorowań na raka jelita grubego. Przyczyną tego zespołu są dziedziczne mutacje w genach naprawy DNA (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). HNPCC jest następstwem dziedziczenia autosomalnie dominującego z penetracją maksymalnie 80% do 75. roku życia.

Rak jelita grubego rozwija się głównie w prawej okrężnicy u osób młodych (40-45 lat). Guzy są często mniej zróżnicowane i produkują często nadmierne ilości śluzu.

Wyróżnia się dwa typy zepsołu Lyncha:

  • zespół Lyncha I - występuje tylko rak jelita grubego,
  • zespół Lyncha II - występuje rak okrężnicy (w tym zmiany synchroniczne - jednoczasowo występujące >= 2 ogniska nowotworu i metachroniczne - >=2 ogniska występujące różnoczasowo) i inne nowotwory (rak trzonu macicy, rak jajnika, rak nerki, moczowodu, żołądka, jelita cienkiego, wątroby, chłoniaki).

W HNPCC polipy występują tylko u 15-20% chorych, ale gruczolaki (głównie kosmkowe) osiągają duże rozmiary i wykazują dużego stopnia dysplazję.

Rozpoznanie HNPCC opiera się na informacjach z wywiadów rodzinnych potwierdzających wystąpienie raka u osób w młodym wieku.

Do rozpoznania HNPCC służą tzw. kryteria amsterdamskie.

Kryteria amsterdamskie I:

W rodzinie na raka jelita grubego muszą zachorować co najmniej 3 osoby, przy czym muszą zostać spełnione następujące kryteria:

1. Jeden z trzech chorych jest krewnym pierwszego stopnia pozostałych dwóch chorych.

2. Dotyczy to przynajmniej dwóch kolejnych pokoleń.

3. Przynajmniej jeden rak jelita grubego został zdiagnozowany przed 50. rokiem życia.

4. Polipowatość rodzinna została wykluczona.

5. Guzy zostały zweryfikowane histopatologicznie.

Kryteria amsterdamskie II:

W rodzinie muszą być przynajmniej 3 osoby chore na nowotwory związane z HNPCC, przy czym muszą być spełnione następujące kryteria:

1. Jeden z trzech chorych jest krewnym pierwszego stopnia pozostałych chorych.

2. Dotyczy to przynajmniej dwóch kolejnych pokoleń.

3. Przynajmniej jeden rak jelita grubego został zdiagnozowany przed 50. rokiem życia.

4. Wykluczono polipowatość rodzinną u chorych z rakiem jelita grubego.

5. Guzy zostały zweryfikowane histopatologicznie.

 

Ryzyko wystąpienia w ciągu życia nowotworów związanych z HNPCC:

  • jelito grube 80-82%
  • endometrium 50-60%
  • żołądek 13%
  • jajnik 12%
  • pęcherz moczowy 4%
  • nerka 3%
  • jelito cienkie 1-4%
  • mózg 4%
  • drogi żółciowe 2%.

Guzy u chorych, którzy spełniają kryteria amsterdamskie, wykazują w 80-90% przypadków tzw. niestabilność mikrosatelitów (MSI). DNA mikrosatelitów jest krótką sekwencją nukleotydów, które występują zwykle w określonej liczbie i miejscu chromosomu. MSI jest spowodowana defektem genu reperującego źle dobrane DNA. Te geny reperujące prawidłowo rozpoznają podczas replikacji DNA źle wbudowane w nowe łańcuchy nukleotydy, których zasady nie mogą tworzyć par z tymi ze starych łańcuchów i wymieniają je.

Badania zalecone w przypadku HNPCC:

  • od 20-25 roku życia pełna kolonoskopia co 1-2 lata
  • od 30 roku życia gastroskopia co 2 lata
  • u kobiet coroczne badania pod kątem raka trzonu macicy(przezpochwowe badanie USG, biopsja endometrium) od 25-35 roku życia.

 

Zespół gruczolakowatej polipowatości rodzinnej

Przyczyną wysokiego ryzyka (około 100%) zachorowania na raka jelita grubego w tym zespole są mutacje genu APC. W klasycznej polipowatości rodzinnej występują setki do tysięcy polipów gruczolakowatych w śluzówce jelita grubego.                                                

Droga dziedziczenia schorzenia jest autosomalnie dominująca z prawie 100% penetracją.

Pierwsze objawy występują zwykle przy końcu drugiej dekady życia, w przypadku braku leczenia dochodzi w wieku około 35 lat do zezłośliwienia gruczolaków. Z tego powodu leczeniem z wyboru jest profilaktyczna proktokolektomia. Obecnie stosowane techniki leczenia chirurgicznego (proktokolektomia z wytworzeniem zbiornika z jelita cienkiego i odtworzeniem ciągłości przewodu pokarmowego) pozwalają na zachowanie dobrej jakości życia w tej grupie chorych. Jedynie pacjenci z zespołem gruczolakowatej polipowatości rodzinnej o niepełnej ekspresji mogą być bezpiecznie leczeni przy pomocy powtarzanych endoskopowych zabiegów polipektomii.

Wykrycie licznych gruczolaków w jelicie grubym jest wskazaniem do gastroskopii. Pacjenci po kolektomii powinni co około 6 miesięcy zgłaszać się na badania endoskopowe nakierowane na wczesne wykrycie gruczolaków w pozostawionym odcinku odbytnicy.

Nosicielstwo mutacji w genie APC wiąże się z występowaniem nowotworów wieku dziecięcego (wątrobiak płodowy, rdzeniak płodowy), raka tarczycy, guzów desmoidalnych, kostniaków.

Gruczolaki obserwuje się także w kombinacjach z innymi pozajelitowymi objawami. Noszą one następujące nazwy:

  • zespół Gardnera - polipowatość jelit, kostniaki szczęki i kości długich, torbiele naskórkowe, włókniaki skóry,
  • espół Turcota - dodatkowo guzy mózgu, medulloblastoma lub glioblastoma,
  • łagodny FAP (AAPC) - odmiana o łagodniejszym przebiegu , która odznacza się mniejszą liczbą polipów i późniejszym występowaniem, jednak wykazuje również bardzo wysokie ryzyko zezłośliwienia.

Mutacja zarodkowa w genie supresorowym APC na chromosomie 5q21 prowadzi do produkcji nieaktywnego genu. Dotychczas zidentyfikowano 800 różnych mutacji w genie APC i prawie każda rodzina ma swoją własną mutację. Liczba gruczolaków i wiek, w którym manifestuje się choroba są zależne od miejsca mutacji w genie APC. W obrębie rodziny istnieje bardzo duża zmienność, dlatego wydaje się, że wpływ mają dodatkowe czynniki, takie jak kolejne geny modyfikujące i czynniki środowiskowe.

Rozpoznanie FAP zostaje ustalone na podstawie obrazu klinicznego i histopatologicznego.

W przypadku wywiadu w kierunku FAP zaleca się badania genetyczne i kolonoskopię co 12 miesięcy od 12-15 roku życia.

Zespół polipowatości związanej z genem MUTYH

Zespół polipowatości związanej z genem MUTYH dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny. Jego fenotypową manifestacją jest obecność licznych gruczolaków w jelicie grubym , co znacznie zwiększa ryzyko zachorowania na raka jelita grubego. W zespole polipowatości związanej z genem MUTYH wykrywa się również gruczolaki w dwunastnicy.

 

Polipowatość hamartomatyczna - należą do niej następujące zespoły:

Rodzinna polipowatość hmartomatyczna

Ten typ polipowatości występuje wtedy, kiedy stwierdzimy przynajmniej 5 polipów młodzieńczych lub 1 polip młodzieńczy przy pozytywnym wywiadzie rodzinnym. Polipy młodzieńcze wykazują charakterystyczne cechy patomorfologiczne. Ryzyko zachorowania na raka jelita grubego do 60. roku życia wynosi 20-60%.

Zespół Peutza - Jeghersa

Polipy hamartomatyczne znajdują się w przewodzie pokarmowym najczęściej w jelicie cienkim i żołądku, rzadziej w okrężnicy. Polipy hamartomatyczne mają mniejsze ryzyko zezłośliwienia niż gruczolaki. Osoby z tym zespołem mają podwyższone ryzyko raka jelita grubego, a także innych guzów  o lokalizacji jelitowej i pozajelitowej (żołądek, sutek, trzustka i inne). Przyczyną jest schorzenie dziedziczone autosomalnie dominująco, które powodowane jest mutacją zarodkową genu STKL/LKB1. Rozpoznanie kliniczne zostaje potwierdzone przez wystąpienie typowych plam pigmentowych na wargach i błonie śluzowej jamy ustnej oraz równoczesnej obecności polipów hamartomatycznych.

W autosomalnie dziedziczonym zespole Cowden występują zmiany hamartomatyczne w wielu tkankach łącznie z jelitem. Ryzyko raka piersi i tarczycy jest podwyższone. Występują mutacje zarodkowe genu PTEN.

 

Zebrała:  lek. med. Maria Szczepińska-Nowak, specjalista onkologii klinicznej i chorób wewnętrznych

zespoly genetyczne